1.研究の背景と経緯

　嚢胞性線維症＜注１＞（Cystic Fibrosis: CF） は白人間で頻度が高い遺伝病で、全世界に約8万人の患者が存在します。CF は呼吸器の慢性感染症を主徴とし、感染や炎症を抑える対症療法が行われていますが、多くの患者は呼吸器不全で４０歳までに死に至るため、新規治療法の開発が世界中で強く望まれています。CFはCFTR＜注２＞という塩素イオンチャネルの遺伝子変異（大部分は △F508 変異）によりCFTRが細胞表面に発現しないことが原因で発症します。これまでにCFTR △F508変異体の膜発現及びチャネル機能を改善するCF治療薬＜注３＞が上市されています。しかしながら、細胞膜に出現したCFTR △F508変異体は分解シグナルであるユビキチン化＜注４＞を受け、速やかに分解されるため、CF治療薬の効果は弱く、十分な臨床効果は得られていませんでした。また、CFTR △F508変異体の細胞膜からの分解機構、特に、分解シグナルとなるユビキチン化機構が不明であることが、有効な CF 薬物治療法開発の大きな障壁となっていました。

2.研究成果

　本研究では、ユビキチンリガーゼ網羅的siRNAスクリーニングによりCFTR △F508変異体の細胞膜安定性を制御するユビキチンリガーゼRFFLを同定しました。RFFLは細胞膜及びエンドソーム膜に存在し、構造異常を持ったCFTR変異体を選択的に認識します。また、RFFL は細胞膜及びエンドソーム膜において、 CFTR 変異体を直接認識し、CFTR 変異体のポリユビキチン化、特に K63結合型ポリユビキチン化を促進することで、CFTR 変異体のエンドサイトーシス及びリソソーム分解を促進します。RFFLの機能阻害により、CFTR △F508変異体のユビキチン化が阻害され、細胞膜での安定性、発現量及びイオンチャネル機能が改善し、現在使用されているCF治療薬の薬効を2倍以上増強しました。

3.今後の期待

　現在、CFTR 変異体の細胞膜安定性を改善する CF 治療薬は存在しません。また、本研究により同定した RFFL のノックアウトマウスは健常であることが知られています。従って、RFFL 阻害薬は細胞膜のCFTR変異体を安定化する「CFTR スタビライザー」という新しいクラスのCF 治療薬になる可能性があります。RFFL阻害薬は、上市されている CF 治療薬の弱点を補うことで、より有効性が高いCF薬物治療法の開発に大きく貢献することが期待できます。